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中药有望重叩欧盟大门,建立中药整体质控模式

日前,亚太地区细胞生物学研究领域的专家在北京召开的“xCELLigence高峰论坛”上就罗氏诊断的新型细胞分析系统进行研讨。浙江大学医学部的柯越海教授表示,中国传统医药与西方现代科学有共通的、可量化的检验途径,这为传统天然药材的药效检测提供了新依据。将当前生物检测技术与传统中药研究相结合,积极探索新的方法来研究中药材,进而推广中药材,这也是中药现代化的一个组成部分。

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2012年度国家自然科学奖二等奖、美国植物药委员会最高荣誉NormanR.Farnsworth卓越研究奖、吴阶平基金会颁发的吴阶平医药创新奖……2013年,中国科学院上海药物研究所果德安教授屡次站在领奖台上。

由上海中医药大学展出、王峥涛教授领衔的“中药质量控制综合评价技术创新及其应用”课题组研究成果,荣获今年第15届中国国际工业博览会唯一创新金奖。历时10余年的潜心研究,为中药的定性定量分析、质量控制搭建了可靠平台。此前,由于没有达到欧盟标准而被尴尬下架的中药,不久的未来有望重新叩开欧盟市场大门。 相对于各类高科技产品,这份研究成果并没有炫目的光采,几十个中药标准品成为课题组上千个研究品种的缩影。厚厚的书籍、药典,象征着课题组十几年的艰辛,一张薄薄的光盘,记载着课题组212篇论文。 “简而言之,本项目搭建了一个中药标准化技术平台,阐明中药的有效成分,制备和生产中药化学对照品,制订科学、现代、适用的质量标准。”上海中医药大学中药研究所研究员、上海中药标准化研究中心副主任侴桂新介绍说:“本项目建立的34种药材、25种饮片、2种制剂、31种化学对照品的分析方法,已经被《中华人民共和国药典》采纳。” 长期以来,中药药效成分不明确、成分含量和药效不相关、质量标准不健全等,都是制约中医药发展的瓶颈问题。2011年5月,欧盟《传统植物药指令》正式施行,无一例中药通过注册,其根源在于中药材来自于天然,成分复杂,药效成分不清楚,标准体系不健全,无法得到西方药品检测标准的认同。 “中药总体上说是安全的,但也有中草药含有毒副作用的成分。例如千里光、苦楝皮、川楝子等,但是如果加工炮制、应用得当,并且在一定‘安全窗口’范围内应用,它是有效而且安全的。因此,通过多元化的现代分析技术,我们针对不同药材的特点,制订基于有效成分、有毒成分的质量控制方法,对含量的下限和上限作出规定,这样既不影响使用,又能保证临床用药的安全。”侴桂新表示。 “再比如车前子是一味具有利尿、通淋、降压作用的药物,但以往只有简单的形态描述。我们通过分析研究,将其中的活性成分毛蕊花糖苷、京尼平苷酸等提炼出来制成化学对照品,作为指标成分进行定性、定量。那样的话,在生产中药材、加工炮制中药饮片、制备中成药时,就有了评价真伪、优劣的科学依据。” 目前,这套有关中药质量标准、分析方法、化学对照品的研究成果,已在国家、地方和企业标准中得到应用,并在中药标准化、现代化的基础上,由上海中医药大学等院校、研究机构牵头,启动升级版中药标准。力求与欧盟、美国等国际标准接轨,提升中药的国际声誉,解决中药国际化、现代化的瓶颈问题。

柯越海教授在专题报告中说:“一直以来,中药材以其独特的理论体系、相对低廉的成本和世代相传的疗效,在包括中国在内的亚洲地区广泛使用数千年。中医药一直具有巨大市场。但是,很多中医药产品缺乏现代分子技术的验证和严谨的质控体系,致使很多中草药良莠不齐,道地性丧失,有效生物活性成分不明。这些都是中药进一步发展所面临的挑战。”

长久以来,西方医学对中医药采取了一种排斥的态度。其中一个很重要的原因就是,虽然中药有很多让西医叹为观止的疗效,可中草药中究竟是什么物质在起治疗作用?这些物质又有着怎样的分子结构?中医一直无法按照西方的医学理论做出解释。这也正是中医药走向国际所面临最大阻碍。而这个局面,今天已经被一个人的研究所打破,他就是国际著名的真菌学家和营养学家,新西兰天然药物研究所所长、新西兰皇家科学院生物活性研究中心的首席科学家---高益槐教授。 高益槐教授经过多年孜孜不倦的追求和探索,在生命科学领域里独辟蹊径,将传统中医理论与现代生物前沿技术嫁接,由此带来了一场中医药的现代化革命。他对中草药中生物活性多糖的深入研究,成功的发现并提取出中草药中最具药用价值的三维螺旋立体的“β-结构的生物活性多糖”,开创性的提出并完善了,在中医药动力学方面具有划时代意义的“三效关系”理论,这一理论和他所发明的提取技术大大提高了中草药的药用价值和中医药的治疗功效。这项革命性研究成果大大加快了中医药现代化和国际化的步伐,在生命科学领域具有里程碑一样的历史意义。他的研究成果在1998年,获得了美国爱因斯坦发明委员会发明金奖, 并得到西方世界权威医学理论的普遍认同。并发明了多项国际专利提取技术,可以将中草药中的最强的活性成份分门别类的提取出来,同时确保提取过程中药物活性成份完整的保留,并使中草药的药理活性提高3-5倍,大大提高了中医药的功效。

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因提出用于中药复杂体系质量控制的多指标成分定量与指纹图谱技术相结合的模式,作为中药注射剂指纹图谱技术要求的主要起草人,参与制定国家多个新药和已上市药物的规范化和标准提高等技术要求的起草工作,果德安被评为2013年度中医药新闻人物。

柯教授以冬虫夏草为例,运用可为现代中药开发和药理机制分析提供无需标记、同时又可对细胞进行实时监测的新型细胞分析平台xCelligence系统为天然冬虫夏草和商业产品分别建立细胞标准图谱模式,对其潜在的生物活性成分进行对比,进而对中草药进行药效评估。“通过探索性试验,我们第一次构建了基于表型特征的245种道地中草药的细胞反应图谱。这一平台提供了了解细胞群与草药混合物相互作用的新视角,有利于中医的标准化和现代化,为中药未来的发展探索和提供了良好的认证途径”。

中医药是中国的国粹,中药的优点我们都知道,天然、无毒无副作用!讲究“君、臣、佐使”配方和“系统”理论。但是中医传统的用药方法是粗放性的,各种成份混合在一起有时作用会互相抵消,我们都知道中药一大把抓去熬,里面有有用的成分,也有没用的成分。为何西方不承认中医药的科学性?洋人很难接受去喝一碗苦涩而且成分不清的药汤。他们会问药里的有效成分是什么?成分的剂量是多少?化学的结构式是什么?而这些问题往往得不到确切的答案。 长久以来,大家都有一种根深蒂固的认识,那就是中药效果慢,而且药效不确切,高益槐教授在很多媒体的采访中谈到,药效慢的主要原因,是中药的提取技术普遍落后,中药提取通常是在采取高温高压方式提取,在蒸煮的过程中,中药的分子结构,特别是氢键结构受到破坏,从而就影响到了药效,有效的成分提不出来,无效的成分太多制约了药效的发挥。另外中药的药材种植和采集的方法等也会影响到中药的有效成分。 中药的药效之所以不确切、不稳定,主要原因是历来在使用上全凭医生的个人经验,没有对中药药理的有效成分种类及成分多少作科学研究分析,药品的药效发挥得不到控制,又因种种的提取方法不科学、不恰当,甚至可说是无理加工,不单未能充分提取药材中的有效成分,更在无意间破坏了有效成分,导致药物失去应有的药效。

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探秘中药成分

再看看西药,西药有它的优点,成分很精纯,很多到了分子水平,所以见效快。但是我们都知道西药毒副作用很大。另外西药还有一个严重的缺点,那就是往往就只有一种成分。而现在最新科学研究表明,我们很难对付的慢性病和亚健康,都是由很多因素引起的,而且细胞破坏很严重,西药只有一种成分就很难对付这些慢性疾病。 高益槐教授率领的国际顶尖研发团队的伟大之处就在于将西方现代科技应用于中医药研究和开发,这些研究都深入到了分子水平,高益槐具有突破性的研究包括以下三个方面。第一、是对天然植物的活性成分及其活性的研究,高益槐教授的最大贡献是发现了中草药中具有极强药理活性的“β-结构生物活性多糖”的三维螺旋状的立体结构,其和人类DNA和细胞膜上的多糖体结构是非常相似的,相似就具有亲和性,因此对体内所有损伤的细胞都具有修复的作用,β-结构的生物活性多糖可以促进免疫细胞的增殖。具有抗肿瘤的药理活性。第二、是微复方组合研究,这项研究根据中医用药的“君、臣、佐使"配伍理论,是应用现代生物科技对这一理论的一次革命性创新。在这项研究中,高益槐教授认为,要体现药物在药学和临床上的功能,必须在理论和实践中弄清楚“三效关系”,既构效关系(药物的结构与疗效的关系),组效关系(药物种类的组合与疗效的关系),以及量效关系(各种成份的剂量与疗效的关系),这样才能使得药物功效安全、稳定和卓著。在中医古方、验方的基础上,取有效成分量化配伍,可增强其协同作用,也称为“加乘作用”,使其达到功效的最优点。第三、是保护性提取技术的研究,这是根据功能成分分子的特点,及分子中活性基团的化学键的结合力的大小,拟选择相应的条件,其中包括温度、压力、溶剂和酶的种类等等,制定工艺流程,创造最佳提取条件,保护活性成分不受损害。 正是弄明白和解决了这“三效关系”,高益槐研制的现代中医药的疗效才得以数倍的提高,基础研究的革命性成果带来累累产品硕果。高益槐的三效关系理论,开创了中医药现代化的新纪元,自此中医药可以说真正的走向世界了。

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建立中药整体质控模式

所以安发国际生产的是分子水平的现代中医药,它的产品特点是: 一、选用品质最佳的,道地的中药材进行分子水平研究,弄清楚药材中什么活性成分(天然药物因子)起作用?如何起作用? 二、采用“多活性组分复合提取技术”将这些活性成分分门别类提取出来。 三、把这些活性成分提取出来后,就进行分子水平的复合,最新的“微复方”理论。我们都知道中药配方讲究“君、臣、佐使”,而甘诺宝力天然药物的中医养生品已经达到了分子水平的“君、臣、佐使”。 四、经过这样复方出来的分子水平的中医药,它可以达到“细胞排毒、细胞修复、细胞再生”三效合一的强大功效。 细胞排毒、细胞修复也许大家听说过,因为人生病是由于细胞出了问题。如果细胞中毒,就需要排毒,如果细胞被破坏,就要进行修复。但是,很多慢性病,比如肝病、心脏病、糖尿病,组织细胞都已经被破坏得非常严重。那么还能修好吗?这时,就需要“细胞再生”的强大功效,它可以重新让机体产生出全新的细胞,以代替被破坏得很严重的细胞。那么,这些全新的细胞又从哪里来呢?它就是神奇的干细胞!在活性分子的作用下,这些细胞可以进行分裂,从而产生全新的细胞。“细胞再生”这个理论,是高益槐教授研发团队的科研成果的提升,是目前国际上生命科学研究的最前沿。 因此,复合分子天然药物被认为是未来药物开发的大趋势和中医药国际化的主要方向。其中,高益槐教授的研究领域—糖组学,被国际著名的英文科学杂志《科学》、“素有科技宠儿摇篮”之称的美国麻省理工学院出版的《科技速评》和国际最著名的科普杂志《科学美国人》认:这一重大研究代表了生命科学的最前沿,被评为21世纪,最有可能改变人类命运的十大科学技术首。

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中药成分复杂、活性成分不明、缺乏系统分析方法……这一系列问题制约了中药产业发展以及中药走向世界的步伐。

如同每个个体均有一个可以识别的指纹,中药也有自己的“指纹”图谱,某些中药材或中药制剂经适当处理后,采用一定的分析手段,可得到能够标示其化学特征的图谱。中药及其制剂均为多组分复杂体系,因此评价其质量应采用与之相适应的、能提供丰富鉴别信息的检测方法,但现行的显微鉴别、理化鉴别和含量测定等方法都不足以解决这一问题。中药指纹图谱能较为全面地反映中药及其制剂中所含化学成分的种类与数量,因此也是目前全面、整体控制中药质量较为有效的方法。

果德安率领团队开展了系统的中药分析研究,创新性地构建了中药复杂体系“化学分析-体内代谢分析-生物学分析”三位一体的系统分析方法学体系,多指标成分定量结合指纹图谱技术等多手段控制中药复杂体系质量的模式体现了中医药的整体观和多靶点作用,并提出了“深入浅出”的研究指导思想,建立了中药整体质量控制模式。其中,“化学分析-体内代谢-生物机制”有别于化学药物的中药现代分析方法学体系,基于此建立的新思路及新方法被国内外同行在国际权威杂志多次介绍和评述,被认为是中药领域中具有推动力的重要成果。

化学分析方面,在国内外率先开展中药指纹图谱的系统研究并将液质联用技术应用于中药复杂体系的分析,系统地阐明了一系列中药的化学物质基础,发现了大量新颖结构,极大地推动了中药复杂体系分析技术和方法的进步;在此基础上提出了色谱指纹图谱分析结合多指标成分定量分析的中药质量控制新模式,解决了从整体上全面控制中药质量的方法学问题。

体内代谢方面,针对化学药单一成分的代谢研究方法不适用于中药的问题,采取了整体-组分-成分相结合的研究策略,率先建立了中药复杂体系代谢产物分析及多成分药代动力学分析的研究方法,以丹参和灵芝为例阐明了中药及复方的药效物质及体内过程,为中药代谢分析建立了模式和方法;同时,提出了利用生物转化技术作为中药代谢研究的体外模型的假说并开展了深入的研究实践,证明是一种切实有效的中药复杂体系代谢分析的新方法。

生物机制方面,采用蛋白质组学技术,系统分析了丹参和灵芝等中药及其成分在大鼠和细胞水平对蛋白质的调控谱,阐明了作用靶点,并利用生物信息学技术构建了“调控网络”途径,在分子水平揭示中药传统功效的现代机理,诠释了中药“多成分”作用于“多靶点”的科学内涵。同时,探索性地研究了中药生物效应指纹图谱用于中药质量控制的方法学体系。

2013年1月,在北京人民大会堂国家科技奖励大会上,由他领衔的“中药复杂体系活性成分系统分析方法及其在质量标准中的应用研究”项目,获得2012年度国家自然科学奖二等奖。这是中医药研究项目首次获得该奖项,填补了中医药在此领域的空白。

果德安介绍,此项目属于中药化学、中药药物代谢和中药药理学领域的研究,通过应用中药化学、分析化学、中药药理学及现代生物学等多学科交叉的技术和方法,构建中药复杂体系活性成分的系统分析方法学体系。其中,项目完成的8个中药标准载入2010年版《中国药典》,中药丹参药材和粉末2个标准被《美国药典》采纳,并被美国药典委员会认定为今后中药标准收入美国药典的典范和模板。

2012年,果德安获美国第11届国际植物药科学大会首届杰出贡献奖,表彰其“在全球范围内推动草药和食品补充剂的质量控制和安全性研究所做出的杰出贡献”。2013年获得美国植物药委员会最高荣誉NormanFarnsworth卓越研究奖,表彰其“在中草药化学和分析研究领域所做出的具有重要意义的研究工作和发表的大量论文”。美国植物药委员会奠基人MarkBlumenthal博士评价:“我们非常高兴能把2013年该奖授予在中草药化学和药理学研究领域做出杰出成就的果德安教授,很显然,他是中国中草药研究领域的领军人物之一”。

瞄准体系建设 致力中药现代质量标准研究

中药药效的发挥往往是多种活性成分共同作用的结果。因此,中药的质量控制与单一成分的化学药物的质量控制模式有着本质的区别。近年来在探索适合中医药特点的中药质量控制方法方面,科研人员开展了大量的工作,基本找到了中药质量控制研究的基本思路和方法。但针对具有不同成分类型和特点的具体品种,建立其质量控制方法的任务仍然十分艰巨,特别是建立具有普适性、能够真正控制实际产品质量的质控方法,仍然面临严峻的挑战。

果德安表示,建立科学合理的能够全面控制中药质量的现代质量标准是中药现代化和国际化的关键所在。质量控制应涵盖中药生产过程的各个环节,应综合运用多种技术方法,根据不同中药的特点建立可行的质量控制方法。此外大量的基础研究成果包括药效物质基础的研究、体内过程研究等是建立科学可行的质量标准的前提。“在经典质量控制方法的基础上,采用多指标成分定量结合指纹图谱的质量控制方法是一个值得继续探索的中药质量控制模式,此外还应加强中药的生物质量控制模式的探索性研究。相信通过多方努力,未来几年内我国的中药质量控制标准水平一定会有一个新的飞跃。”果德安说。

作为国家药典委员会执行委员和天然药物专业委员会主任委员,果德安参与了2005版和2010版《中国药典》中药标准的制订、编撰和评审工作,并作为中国药典标准的核心专家参与2015版《中国药典》规划、药典品种遴选、技术要求和指导原则的制修订等工作,并承担了30多个中药标准科研任务。

受国家食品药品监督管理局委派,果德安作为核心专家起草了《中药注射剂指纹图谱的技术要求》和《天然药物注册管理补充规定》等法规文件,参与了中药新药和质量标准等国家相关法规制订以及重大决策等问题的讨论和评审。研究并统一了正大青春宝、雅安三九等100多个厂家生产的丹参注射液和丹香注射液指纹图谱标准,制订的肾康注射液和诺迪康胶囊指纹图谱标准提升为国家药典标准。为保证这些中药的质量均一稳定和安全有效发挥了关键作用,标准实施后使这些产品的市场销售额有了大幅度提升。经过多年努力,建成了国内设备和技术一流具有重要国际影响的中药质量标准研究平台,成功组建“中药标准化技术国家工程实验室”。

同时,他还作为美国药典委员会的委员和欧洲药典特邀专家,致力于中药标准的国际化工作,积极促进中美药典和中欧药典在中药标准方面的合作。目前,已完成的中药丹参、灵芝和三七等9个质量标准,正式被美国药典收录;中药钩藤、款冬花等60个中药进入欧洲药典标准的工作已经取得显著成绩。

在对中药质量控制研究的基础上,基于丹参三七方长期治疗冠心病的临床基础,果德安还从丹参中的丹参总酚酸与三七中的总皂苷经过药理试验筛选出最佳配比,研制了五类创新中药“丹七通脉片”,具有安全性好、药效确切、质量可控、作用机理相对明确等现代创新中药的显著特点。2009年获得国家食品药品监督管理局临床批文,已转让给重庆太极集团,完成的76例一期临床试验证明该药安全性良好,目前正在开展二期临床研究。

如今,对于中药标准的研究和体系建设已经成为国际植物药研究领域的核心和重点。果德安的研究成果在世界范围内取得了广泛的国际影响。迄今为止,他所发表SCI论文将近290余篇,被SCI引用达3731次,评估研究人员的学术产出数量与学术产出水平的H指数达32。

针对中医药特点 助力中药走向国际

中药材所含化学成分非常复杂,其药效不是来自任何单一的活性成分。缺乏能得到国际公认的质控方法体系,是中药难以进入国际主流医药市场的主要原因之一。“在这些年的研究和实践中,我认为中药最大的难题还是如何应用现代科学技术和方法证实其有效性、安全性和质量可控性,阐明其作用机理。”果德安表示,“应该说近几年在解决这些难题方面取得了很大的进展,但并没有真正解决这些难题。只有对中药进行现代质量控制,才能更好地保证中药的质量,实现中药的安全、有效、稳定、可控。”

果德安坦言,中医药走向国际还是一个比较艰难和漫长的过程。“首先中医的理论和理念需要得到国际的承认和认可,这需要国家政府部门与国际主流药品监管部门等的广泛交流与合作,在注册法规和评价体系方面考虑中医药的特点。同时也需要科学家们的艰苦努力,为中医药提供完善的有效性、安全性和质量可控性的科学依据。”

身为世界中医药学会联合会中药分析专业委员会会长,果德安每年组织“中药分析国际学术研讨会”,邀请世界各地中药研究的著名专家,共同对话中药的现代研究问题和发展前景。

此外,果德安还被选举为总部设在英国的“中医药规范研究学会”候任会长,作为亚洲唯一人选,任总部设在德国的“药用植物与天然产物研究学会”的理事兼顾问,被选为美国植物药委员会顾问专家。他还受邀在国际药用植物大会、国际传统药物大会、美国生药学大会等知名国际会议上作大会报告。

记者:您在学习、研究过程中,有哪些印象深刻的事?

果德安:在过去三十余年的学习和科研工作当中,与学友们一起专研学习,与自己的50多名博士生一起开展中药现代研究,真是有很多令人难忘的回忆。

其中之一是我在读博士期间,撰写了自己人生中的第一篇科研论文。我把论文写好后,交给导师楼之岑院士修改审阅。拿回修改稿后,我一下惊呆了,楼先生用红颜色笔把我的草稿改得密密麻麻,细致到每一个标点符号和语句的措辞。这使我受益匪浅,至今我仍然保留了注重细节、认真修改学生论文的好习惯。

另外一件事发生在我回国后不久。那时,实验室的条件还比较差,实验台破旧不堪,但学生们的实验热情高涨,氛围融洽。恰巧时任北京医科大学副校长、现任全国政协副主席韩启德院士“微服私访”到我的实验室。当时,我为实验室的零乱和简陋感到窘迫和尴尬,可韩启德院士的一句话使我备受鼓舞,他说:现代化的实验室并不是最重要的,关键是良好的实验氛围,你们实验室虽然破了点,可是“人气儿”很旺,坚持不懈一定会做出成绩的。这些鼓励对于我今后建立良好的科研团队和取得良好的科研成绩都起到了激励作用。

记者:在海外做学者期间,您有何体会?

果德安:早年在美国三年多的学习和工作,体会颇深。当时我国科学研究工作还比较落后,与发达国家相比还有很大的差距,没有像今天这样的科研成就和国际地位。当时主要是想利用国外先进的技术和条件,充实自己,因此,在三年多的时间里几乎是夜以继日地开展科研工作,周末和晚上差不多都在实验室进行科学研究工作。这一段经历虽然很苦,但无论是在科研能力、科研思路还是品质意志上都为我回国后开展研究奠定了良好的基础,还是非常感谢这段难忘的人生经历。

记者:有哪些人曾给过您帮助,让您难以忘记?

果德安:在过去30多年的学习和工作经历当中,还是得到了很多人的支持和帮助,体现在科研选题、方向确立、科研经费支持以及精神上的鞭策鼓励等多方面。如果要说出几个人的名字的话,我想下面这些人我无法忘记:我的博士生导师楼之岑院士,自然基金委的前学科主任许有玲老师,国家食品药品监督管理局前副局长任德权,姚新生院士、张伯礼院士、丁健院士,国家中医药管理局前副局长李大宁、科技司司长苏钢强。这些人都在我人生的关键时刻给了我很重要的支持和帮助。

记者:当选2013年度中医药新闻人物,您有哪些感想?

果德安:首先是感到惊讶,没有想到也没有想过能够当选2013年度中医药新闻人物。非常感谢评审委员会,应该说自己做得还很不够,中医药还面临很多的挑战,还有很多关键科学问题期待着科学家们用现代科技手段去解决,为人类的健康更好地服务。这项荣誉对我是一个鞭策,我也会一如既往地更加努力争取在中医药科研领域做出更多成绩,为中医药现代化和国际化贡献自己的一份力量。

记者:您对中医药行业,特别是中药未来的发展有哪些期待?您认为中医药应该如何走向国际?

果德安:我对中药未来的发展最大的期待就是能再研发出几个像青蒿素这样的中药,在国际医药主流市场上有中药作为真正药品的身影。

中医药走向国际还是一个比较艰难和漫长的过程,首先中医的理论和理念需要得到国际的承认和认可,这需要国家政府部门与国际主流药品监管部门包括美国FDA和欧盟EMA等的广泛交流与合作,在注册法规和评价体系方面考虑中医药的特点。同时也需要科学家们的艰苦努力,为中医药在有效性、安全性和质量可控性方面提供完善的科学依据,使中医药真正成为循证医学。

目前我们在这方面已经取得了长足的进步,天士力的复方丹参滴丸正在FDA开展三期临床研究,其他几个中药也处于二期或三期研究阶段,地奥心血康在荷兰成功注册为传统药物,中药标准方面也取得了突破性进展,相信在不久的将来,我们一定会有中药进入国际医药主流市场。

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